平行结晶仪在药物研发中的应用

平行结晶仪在药物研发中的应用

晶型研究是药物研发中非常重要的一环,同一药物成分的不同晶型拥有不同的物理性质 (如溶解度、吸水性、熔点),导致其生物利用度和产品稳定性等有着明显的区别。全球各大药物公司为了保持竞争力,都选择在药物研发初期进行详细的晶型筛选和考察,以避免后期测试中出现各种问题和延误,同时也能加速晶型专利申请和产品上市时间。

目前,晶型筛选和结晶工艺优化的主要瓶颈来自于繁多的实验参数和样品量稀少的限制。为解决这些难题,Technobis 提供三个不同的解决方案来进行晶型筛选、溶解度曲线和 MSZW 测定、以及结晶工艺开发,客户可根据研究的阶段和特点、样品量、实际通量要求等来选择合适的平行结晶仪,有效地提高整个晶型研究过程的效率。

晶型筛选

晶型筛选作为结晶研究的第一步,一般包括盐筛选、水合物筛选、溶剂化物筛选和共晶筛选等,需要对溶剂体系、反离子、共形成物等筛选,并且需要尝试冷却结晶、蒸发结晶、溶剂转晶等多种结晶方式以达到全面筛选的目的并增加发现新晶型的机率。这过程需要庞大的筛选体系及繁重的实验操作,客户可参考(表1)来选择合适的平行结晶仪。

表1. Technobis 平行结晶仪产品功能表

 CrystalBreederCrystal16Crystalline
操作容量(mL)0.05 – 0.20.25 – 1.51 – 5
反应通道数量32168
独立控温区848
温度范围(℃)-15 至 150-15 至 150-25 至 180
结晶方法
冷却
蒸发
气散
反溶剂
(后加晶种)
工作流程

下面利用 CrystalBreeder 作为晶型筛选的例子,请移动鼠标至工作流程,可查看相应操作。

     

 

Technobis CrystalBreeder 多通道平行反应器,有 8 个不同模块,最多可平行进行 32 组实验,在不同的模块可设定不同的结晶模式和参数,进行快速或缓慢散发、底部或顶部搅拌、线性或非线性控温等 (如图1所示),一般只需使用少于 5mg 的样品就能完成一组完整的筛选实验,快速得到目标晶型和输出数据。

图1. CrystalBreeder 结晶模式

溶解度曲线及 MSZW 测定
当已筛选出合适和理想的晶体和溶剂体系后,便需要测出药物在该体系中的溶解度曲线和介稳区宽度 (MSZW),以便找出合适的操作范围。溶解度曲线和 MSZW 均为结晶工艺的重要数据,可以有效地指导生产过程,控制结晶温度曲线及加入晶种的时机,帮助有效控制生产工艺和提高产量。使用传统重量法进行溶解度曲线测定效率低,且难获得 MSZW 数据,但 Technobis 平行结晶仪便利用创新的非插入式在线浊度测定法,辅以精确的温度和搅拌控制,简单快速完成溶解度曲线和 MSZW 测定。

图 2. 溶解度曲线和 MSZW 宽度


表2. Technobis 平行结晶仪产品功能表

CrystalBreeder Crystal16 Crystalline
操作容量(mL) 0.05 – 0.2 0.25 – 1.5 1 – 5
结晶方法 冷却、蒸发、气散 冷却 冷却、蒸发、反溶剂、气散
溶解度曲线 8 条 4 条 2 条
MSZW 数据 8 组 4 组 2 组
下面是利用 Crystal16 测定溶解度曲线及 MSZW 的例子,请移动鼠标至工作流程,可查看相应操作。        Technobis Crystal16 的实验设计非常灵活,如在图 3 的例子中,用户可把 4 种溶剂各配制 4 个不同的浓度 (指溶质溶剂比) 过饱和液进行测试,再设定升温和降温程序,系统便能准确地确定浊点 (晶体开始析出的点) 和澄清点 (悬浮昌体完全溶解的点),并兼有自动绘图和导出数据功能, 让用户快速得到4条溶解度曲线并同时获得 4 组 MSZW 数据。

图3. 溶解度曲线测定实验设计例子

结晶工艺开发及优化

对于有优势的晶型或已选定的晶型,研究人员需要开发出最佳的结晶工艺,以保证产品的晶型高纯度、粒径分布均一和高产量。晶型纯度和粒径分布直接影响后期制剂工艺及最终产品的含量均匀度、溶解度和溶出速率,而最终会影响药品的生物利用度。Technobis 平行结晶仪可通过不同的在线检测以确保高效率和全面地进行结晶工艺开发及优化。

表3. Technobis 平行结晶仪产品功能表

 CrystalBreederCrystal16Crystalline
操作容量(mL)0.05 – 0.20.25 – 1.51 – 5
结晶方法冷却、蒸发、气散冷却冷却、蒸发、反溶剂、气散
在线检测
浊度
拉曼√*
视像√*

* 可选配置

工作流程

下面利用 Crystalline 作为结晶工艺开发的例子,请移动鼠标至工作流程,查看相应操作部份。

     

Technobis Crystalline 系统内置 8 个独立控制模块,可平行进行 8 组实验,并有毫升级回流、蒸发、加晶种、加反溶剂等功能,使结晶方式更灵活。 除了独立非插入式在线浊度测定,更可选配晶粒观测模块和拉曼检测模块。晶粒观测模块可观测晶体形貌的转变,并可通过软件计算晶粒大小并给出粒径分布图 (图 5)。通过在线拉曼光譜,可监测晶型变化及捕捉中间体。在线晶粒监测功能和在线拉曼功能可以很好地帮助研究者研究晶型、粒径分布、晶习等晶体性质与结晶条件的相关性,更好地理解结晶过程和结晶机理,同时还可帮助解决结晶过程中的一系列难题 (如出油)。(图 6)

图 4. 监测晶习变化

图 5. 粒径分布图

图 6. 拉曼监测晶型转变

工作站
  • Technobis CrystalBreeder
  • Technobis Crystal16
  • Technobis Crystalline

结论

Technobis 的三款平行结晶仪,设计紧凑,能利用少量的样品进行晶型筛选和工艺优化,快速准确把数据转换成有价值的信息,大大提高结晶研发效率,是高通量药物结晶研究的最佳选择。

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