溶出度研究 | 纳米混悬液的溶出度测试

纳米混悬液给药系统是一种新型的给药系统。将药物做成纳米混悬剂有利于增加药物溶出度和提高生物利用度。对于难溶性药物,做成纳米混悬剂,可改善其体内药物动力学行为,提高药效。

不同工艺下的纳米混悬剂,受其处方成分差异、API粒径分布、晶型等影响,溶出行为可能有差异。

(引用自文献[1])

因此,溶出实验也是纳米混悬剂研究的重要手段。那么,不同制剂工艺下得到的不同批次纳米混悬剂,我们该如何测试它们的溶出行为是否有明显差异?溶出度测试应该如何进行?

从混悬剂溶出实验的角度看,使用桨法,直接将混悬剂投到溶出杯进行溶出实验,似乎是可行的方案。的确,桨法也是混悬制剂中比较常用的方法,但当中可能存在一些问题,影响实验结果,下面列举一个例子:

法 – 用移液枪移取一定体积的混悬剂,加入溶出杯中

在桨法的溶出度实验下,纳米混悬剂的样品释放速度过快,无法比较不同批次样品的溶出差异。仔细思考桨法的溶出实验过程,我们可以找出当中的问题:

  • 移液枪移取纳米混悬剂,6个平行样品,加样的时候6杯的加样有时间差,样品的溶出在混悬剂与溶出介质接触时已经开始;
  • 纳米混悬剂加入到溶出杯时的高度、位置可能出现差异,影响溶出结果;
  • 小体积的纳米混悬剂一下子加入到比较大体积的溶出介质中,可能瞬间已完全溶出;
  • 纳米混悬剂分散在溶出介质中,可能在取样时,把没溶出的样品取走,影响溶出结果。

流池法 – 混悬剂被载入流通池,以闭环系统完成实验

除了桨法,当然我们可以考虑使用流池法进行实验。流池法是《中华人民共和国药典2020版》新增的方法,因其灵活性和适用范围广泛,在混悬剂的溶出研究中也适用。而流池法的闭环系统,尤其适用于缓慢释放的样品,让样品慢慢溶出。

(粒径:样品1<样品2)

从流池法的结果中看出,纳米混悬剂缓慢溶出,不同的纳米混悬剂溶出有差异。相比于桨法,流池法有以下优势:

  • 纳米混悬剂被载入流通池中,加样位置相对固定;
  • 纳米混悬剂在实验开始后才与溶出介质接触,才开始溶出的过程;
  • 纳米混悬剂可以被滤膜阻挡在流通池中,溶出过程在流通池中发生;
  • 流通池池子体积较小,并且在溶出原理上其动力更温和,能得到较缓慢的溶出曲线。

一篇发布在Molecular Pharmaceutics的文献[1],也利用流池法进行了纳米混悬剂的体外释放度研究。在溶出过程中,纳米混悬剂被装载在流通池中的,已溶出的API可以透过滤膜流出流通池,而没有溶出的API则被阻挡在流通池里继续溶出

(引用自文献[1])

对流池法方法进行优化后,可以进行不同样品的溶出实验,有效对比溶出行为的差异。

(引用自文献[1])

从以上可以看到,流池法在混悬剂的溶出度研究中有一定的优势。以流池法进行纳米混悬剂的溶出度实验,可以更真实地反映混悬剂的释放行为,提高实验结果的可靠性。如果在做混悬剂的溶出实验上碰到问题了,可以尝试一下流池法,或许有意外的收获。

文献引用:

[1] Rudd ND, Reibarkh M, Fang R, Mittal S, Walsh PL, Brunskill APJ, Forrest WP. Interpreting In Vitro Release Performance from Long-Acting Parenteral Nanosuspensions Using USP-4 Dissolution and Spectroscopic Techniques. Mol Pharm. 2020 May 4;17(5):1734-1747.

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