重磅!CDE发布晶型研究重要指导原则,从业者如何提升晶型研究?

2022伊始,国家药监局药审中心发布《化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)》,对仿制药晶型选择、晶型研究思路、研发中晶型问题的关注点、药物晶型的表征和控制等作出明确的技术规范指导,并于发布当日实施执行。

仿制药研发中晶型问题的关注点

该指导原则指出研究原料药的多晶型现象以及晶型可能对药物全生命周期各环节产生的影响,是保证药物质量的核心内容和关键环节,对化学仿制药的研发具有重大意义,明确了仿制药晶型研究过程中的关注点:

  • 晶型与生物利用度/生物等效性
  • 晶型与制剂工艺
  • 晶型稳定性
  • 化学仿制药中晶型控制方法的制订

涉及的晶型包括无水物、水合物、溶剂合物和无定型等。申请人应基于风险评估的理念,在全面理解参比制剂目标质量概况的基础上,选择适宜的晶型进行处方工艺开发。

仿制药晶型的评估与控制策略决策树

基于多晶型影响制剂生物等效性/生物利用度的潜在因素,该指导原则建构了决策树,对申请人展开仿制药晶型的评估与控制策略的制订工作进行指导。

决策树1- 制订晶型检查项的必要性
决策树1- 制订晶型检查项的必要性
决策树2 -原料药晶型检查项的制订
决策树2 -原料药晶型检查项的制订
决策树3 -制剂晶型检查项的制订
决策树3 -制剂晶型检查项的制订

自动化方案,结晶研究速度质量双提升

《化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)》结合我国仿制药晶型研究的现状并参考国外监管机构相关指导原则而起草,它对国内晶型研究进一步规范,它的发布对国内晶型研究无疑具有重大意义。作为从业者,如何在其指导下,高效开展晶型研究工作,以实现药品的安全性、有效性和质量可控性?

自动化晶型开发系统发挥着重要作用。

强生实验室使用 Technobis Crystal16 测定了苄星邻氯青霉素在各种溶剂中的溶解度。实验采用了温度变化法,按程序进行升降温,并实时检测、记录体系的溶解性数据,14 小时内即可完成 4 种不同溶剂下的溶解度测定,而测试所需的API少于500毫克,真正实现降本增效。

甘露醇结晶工艺优化考察

荷兰代尔夫特理工大学 (Delft University of Technology)使用了 Technobis Crystalline 对甘露醇进行结晶工艺优化,考察升降温速率、添加剂、加晶种、反溶剂对生成晶型的影响。通过 Crystalline 在线晶粒观测模块以及其他多种功能,实验人员可以监控结晶过程,掌握结晶机理,快速找到适合于优势晶型的工艺条件。

Technobis Crystalline在线晶粒观测模块以监控结晶过程

上海药物研究所应用 Chemspeed SWING Crystal 高通量结晶工作站自动完成液体及固体加样,同时进行 192 个平行结晶实验,完成多种工作流程:多晶型、盐、共晶、溶解度筛选等,系统地考察各种结晶条件:如溶剂、浓度、蒸发速率、温度、降温速率和搅拌速度等。

从以上案例可见,自动化晶型研发系统,可以显著提升晶型研究的速度。不管是在测定溶解度,还是筛选晶型的工艺条件方面,自动化实验方案所具备的高通量、精准性、一致性等优势可以实现人工操作下无法达到的实验效果,更好地助力晶型研究。

而Technobis及Chemspeed作为国际知名的实验室自动化解决方案提供商,其产品成熟应用于药物结晶工艺的实验中。如今,Technobis 及 Chemspeed 两大品牌已经被力扬企业引进中国。借助实验室自动化技术,国内晶型研究及制药在新的竞争格局中将获得更多优势。


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