如何增加口服固体制剂的 BE 成功率?

近年来,不少制药机构对于固体制剂的溶出度测试投入了相当大的精力,却碍于其复杂性,以致一直未能通过一致性评价并把药物推出市场。

(图片源于网络)

虽然,目前部分产品的溶出测试顺利 “过关”,但仍有不少产品在生物等效性 (BE) 的实验中 “徘徊不前”,意味着药企相关领域存在着难以逾越的困境,特别是定量采购政策的落地,使得不少药企转而投入到附加值更高的 “高端制剂” 上,无疑又增加了药物研发的困难性和复杂性。

01. 投入资金高

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BE (生物等效性) 试验需投入大量资金,不同品种的测试所花费高达几十万到几千万不等,近年来更是成倍翻涨,加上固体制剂的一致性评价难度极高,一旦出现试验失败,便需要另外投入更多资金继续测试。

02. 花费大量精力、时间

是什么原因导致 BE (生物等效性) 测试进展停滞不前呢?终其原因,在于没有找到关键的溶出曲线

在仿制药研发的过程中,选取合适的测试手段去对比自研处方和参比制剂的异同是仿制药开发中常用的测试手段。由于固体制剂的体外溶出度测试能部分有效地反映药物体内的行为,因此是仿制药在筛选处方和工艺中的有效方法。而能够有效反馈自制处方与参比制剂在溶出中的细微差别,结合体内药动学知识进行分析,才能有效地找到体外那条关键的曲线

流池法

帮助提升口服制剂的 BE 成功率
RLD – 参比制剂
S – 自研药样品

美国药典第 4 法 (USP 4) —— 流池法的应用,为科研人员在仿制药开发的过程提供了更为有利的条件。如上图所述,某 pH 依赖型的 BCSII 类自研产品,在尝试了桨法多个介质条件后,预 BE 仍然失败了。

在运用流池法后,一次实验过程采用 3 种溶出介质进行测试,发现体外自研样品比参比释放更慢的情况,这与体内药物的释放趋势正好一致。而国外上市的相同仿制样品,显示其参比制剂相似性良好,从而更加说明流池法具有更优的判别结果。

流池法,以恒定的速率去溶解药品,有效模拟了人体体内药物溶解后被有效吸收的情况,并能表征体内不同消化部位 pH 的变化情况,因而能更真实、准确地反映药物在人体体内的溶出情况。而设备精密的构造让科研人员得到更精准的测试结果,因此可降低体外的溶出度试验与 BE 测试结果不一致的情况。因此,如果以流池法作为筛选处方或工艺的主要手段,可以大幅度减少资金预算、时间及精力。

力扬提供 Sotax CE 7smart (USP 4) 流池法溶出仪
为口服制剂的 BE 成功率再增“砖瓦”!

Sotax CE 7smart 溶出仪是专为难溶和缓释药物制剂型设计,也支持对固体制剂及多种制剂如微球、脂质体、纳米、软胶囊、栓剂、微丸、缓控释胶囊 / 片剂等的溶出度测试。其满足流池法规定的介质流速、流动、温度等要求,助力科研人员更快捷、精准获取符合人体体内流体动力学模式的溶出曲线;同时,CE 7smart 溶出仪能实现整个溶出过程自动化,避免了传统测试模式所耗费的精力、时间等缺陷,提高固体制剂通过一致性评价检测的成功率。

在过去 2 年里, 力扬成功利用 CE 7smart 流池法溶出仪比对 40 多个 BE 失败的产品, 显示了 85% 以上的有效性,即找到了处方与参比的差异。最理想的一个案例是调整了 2 个实验条件,就找到了 BE 失败批次与参比之间的显着性差异,而原有方法做了几十上百条曲线仍然没有区分。最后客户结合实验现象分析,很快调整了处方后,重试预 BE 成功。

不要让一致性评价检测成为固体制剂溶出度测试的绊脚石。力扬推荐 Sotax CE 7smart (USP 4) 溶出仪,助力提高 BE 成功率!

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