药物研发的科学方法通常分为假设、实验和分析这三方面的循环。在实验和分析环节，常常涉及许多繁杂的工序和参数，令人无比抓狂。目前，很多制药企业已经开始着手将实验过程自动化，并采用自动化分析方法来测试实验结果。

今天，我们就以 Chemspeed 自动化解决方案为例，看看国际药研巨头默克 (Merck) 是如何实现从研发到质控的一站式自动化服务。

多年来，默克也在实验室自动化领域不断探索。在 Merck 与  University of British Columbia 的合作项目中，通过 Chemspeed 自动化工作站，Merck 构建了一套可进行自主反应优化的闭环系统，体验了一把自动化实验领域的高级凡尔赛。

研发前期面临的挑战

通过和 AI 运算法进行集成，Merck 在 Chemspeed 平台配置了在线 HPLC 进样阀，以此来进行反应产物的在线分析，并开发了一个轻量的 Python 工具，将反应优化算法和反应平台及分析设备连接起来，建立了一套闭环系统。

Melodie 和她的团队选择了 Pd 催化 Suzuki 偶联反应来验证该套系统，这类反应是药物研发中的一个基础反应，但却及其重要。在反应选择性上，Suzuki 偶联反应一直面临着很大的挑战，因为反应过程除了受催化剂配体影响之外，还受其他连续参数的影响，所以，对于 Chemspeed 系统，这是一个包含使用 “分类连续参数” 的完美多变量优化挑战。

实验内容从一个 Pd 前驱体和磷配体开始，反应 2 小时，筛选 5 个变量。Melodie 和她的团队不仅配置算法优化来最大化 E 构型产物的产率，同时也最小化 Z 构型产物的产率及催化剂负载量、偶联剂用量，筛选方案涉及共计 120 个实验。

Chemspeed 自动化 – 科技感十足，震惊实验人员 

Chemspeed 平台可不间断地运行实验任务，无需人工干预。另一个有趣的特点是，Chemspeed 还可连接自然语言处理功能，帮助实验团队轻松地控制流程，对于实验人员来说，拥有这样的高科技，是令人惊喜的福利。

通过 Chemspeed 平台，Melodie 团队成功确定了获得 65% 产率目标产物的条件，但实验过程中因为使用了 DPPF (1,1′ -双 (二苯基膦) 二茂铁) 这种高选择性的配体，使得实验成功必然性增高，所以团队又提出了更严苛的实验方案，来全面印证整套系统的使用性能。

在 Suzuki 偶联反应优化闭环系统的过程中，Melodie 团队了解到系统的分类参数选择是这项优化成功的关键，他们也很有兴趣将 Chemspeed 平台应用于其他多变量优化挑战中。

犹他大学 Sigma 课题组应用 – Chemspeed 工作站效果显著

在 Melodie 团队的研究基础上，犹他大学 (University of Utah) 的 Sigma 课题组利用价键理论和配位场理论对配体的电子结构进行探索，并利用主成分分析法将 365 个商品化磷配体的几百个配体的电子参数进行降维简化到几个关键的主要成分。

_{注: 主成分分析 (principal components analysis，PCA) 又称主分量分析，主成分回归分析，旨在利用降维的思想，把多指标转化为少数几个综合指标。}

Sigma 课题组的 Toby 对首批四个主成分进行了 k 均值聚类，生成了 24 个聚类，这里用颜色表示 (如下图)。课题组从每个聚类中选取一个配体，进一步改善实验设计，降低  ArBA 作为影响因素和响应的值，提高了迭代次数，从 120 到 192。修改配体组合后，从视图上可以看到，有一个配体效果非常好。第 161 次迭代实验结果目标产物达到了 73% 的产率，选择性从 1.5:1 提高到 2.5:1。

本篇文章根据以下网站内容整理：https://www.chemspeed.com/video/data-science-driven-autonomous-reaction-optimization-by-ubc-merck-co-inc-and-chemspeed/

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